syndrome des antiphospholipides

Focus sur une pathologie

LA MALADIE DE STILL

La maladie de Still de l’adulte (MSA) est une pathologie systémique rare. Elle fait partie du spectre des maladies auto-inflammatoires, qui représentent un groupe de pathologies caractérisées par des épisodes d’inflammation clinique et biologique secondaire à une activation excessive du système immunitaire inné, indépendamment de la réponse immunitaire adaptative. La MSA touche le plus souvent l’adulte jeune (entre 16 et 35 ans) mais des formes tardives ont été décrites. Sa prévalence est estimée à environ 0,16 pour 100 000 personnes en France. Elle reste cependant difficile à estimer étant donné la rareté de la pathologie, son hétérogénéité et la difficulté d’en faire le diagnostic.

MALADIE DE STILL

Epidemiologie

La maladie de Still de l’adulte (MSA) est une pathologie systémique rare. Elle touche le plus souvent l’adulte jeune (entre 16 et 35 ans) mais des formes tardives ont été décrites. Sa prévalence est estimée à environ 0,16 pour 100 000 personnes en France. Elle reste cependant difficile à estimer étant donné la rareté de la pathologie, son hétérogénéité et la difficulté d’en faire le diagnostic. Le sex ratio semble relativement équilibré.

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MANIFESTATIONS CLINIQUES

Quels sont les symptomes de la maladie de Still ?


•    Fièvre
La fièvre est un signe cardinal au cours de la MSA. Il s’agit d’une fièvre élevée, à 39-40°C, classiquement à prédominance vespérale et évoluant le plus souvent par pics. Elle peut être précédée ou accompagnée de frissons. Cette fièvre s’accompagne fréquemment d’une altération de l’état général, qui peut être marquée, avec asthénie et amaigrissement.

•    Manifestations articulaires
L’atteinte articulaire est classiquedans la MSA. Elle peut se traduire par des arthralgies d’horaire inflammatoire ou dans la majorité des cas, par de véritables arthrites. Toutes les articulations peuvent être touchées avec une prédominance au niveau des grosses et moyennes articulations (genoux, poignets, chevilles). La maladie débute le plus souvent par un tableau d’oligoarthrite et peut évoluer vers une atteinte polyarthritique.

•    Eruption cutanée
L’atteinte cutanée typique est une éruption maculeuse, rosée, de quelques millimètres de diamètre, non prurigineuse, prédominant au niveau du tronc, de la racine proximale des membres et des zones d’appui. L’une de ses caractéristiques principales est d’être évanescente. Elle sera maximale au moment des pics fébriles et disparaitra, le plus souvent totalement, en période d’apyrexie.

•    Douleurs pharyngées
L’odynophagie est un signe évocateur et fréquent, bien qu’en contexte fébrile, elle contribue souvent à égarer le diagnostic. L’examen clinique sera normal ou ne retrouvera qu’une pharyngite non exsudative.

•    Adénopathies et splénomégalie
Les adénopathies sont présentes chez environ 60% des patients, habituellement mobiles, souples, de volume modéré et indolores ou discrètement sensibles. Elles intéressent le plus souvent plusieurs territoires et sont le plus fréquemment superficielles (cervicales, axillaires, inguinales). La splénomégalie est habituellement modérée et le plus souvent mise en évidence uniquement par échographie abdominale.

•    Atteinte hépatique
L’hépatomégalie est retrouvée chez environ un tiers des patients, généralement modérée et indolore. Elle se traduit le plus fréquemment par une perturbation du bilan biologique hépatique avec généralement une atteinte cytolytique. La survenue d’hépatites cytolytiques majeures est possible mais plus rare.

•    Atteinte cardiaque
Il s’agit le plus fréquemment d’une atteinte péricarditique. Elle peut être asymptomatique, se manifester par des douleurs thoraciques ou, plus rarement, évoluer vers une tamponnade.
L’atteinte myocardique peut également être retrouvée et se traduire par des troubles du rythme, de la conduction voire évoluer vers une insuffisance cardiaque congestive.

•    Atteinte musculaire
Les myalgies sont fréquentes et peuvent être invalidantes. Elles prédominent le plus souvent dans les régions proximales et sont majorées lors des épisodes fébriles.

•    Atteinte pleuro-pulmonaire

L’atteinte pleuro-pulmonaire est plus rare. Elle peut se traduire par un épanchement pleural uni- ou bilatéral, généralement de faible à moyenne abondance et peu symptomatique. L’atteinte parenchymateuse pulmonaire est également le plus souvent asymptomatique et se caractérise par des infiltrats labiles, souvent bilatéraux.

•    Le syndrome d’activation macrophagique (SAM)

Le syndrome d’activation macrophagique (SAM) ou lympho-histiocytose hémophagocytaire (HLH) est une complication fréquente et parfois sévère de la MSA. Il est la conséquence d’une activation incontrôlée du système immunitaire, responsable d’une tempête cytokinique. Il va se traduire dans la MSA par l’apparition de cytopénies, d’une baisse du fibrinogène et d’une hypertriglycéridémie. Le SAM s’accompagne également d’une hyperferritinémie, d’une cytolyse hépatique (également présents dans la MSA) voire de défaillance multiviscérale.

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DIAGNOSTIC

Aucun signe biologique, clinique ou radiologique n’est spécifique de la MSA. Le diagnostic de maladie de Still repose donc sur un faisceau d’arguments. La négativité des examens d’orientation demandés devant un état fébrile persistant (notamment microbiologiques) participe également à la démarche diagnostique.

 
Les examens biologiques

L’hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles est rencontrée chez plus de la moitié des patients et fréquemment supérieure à 15 000/mm3. Cette polynucléose est évocatrice du diagnostic en cas de négativité des prélèvements infectieux et de l’absence de pathologie hématologique ou néoplasique. Elle constitue aussi un élément d’orientation vers une MSA en contexte de syndrome d’activation macrophagique.

 
L’hyperferritinémie est fréquemment observée dans la MSA, au-delà des valeurs attendues devant une atteinte inflammatoire « classique ». Des taux de ferritine supérieurs à 10 000 µg/L ne sont pas rares. Il n’existe cependant pas de valeur seuil permettant de conclure avec certitude au diagnostic.

Le dosage de la fraction glycolysée de la ferritine, s’il s’avère abaissé (< 20 %) ou effondré peut apporter un argument supplémentaire pour le diagnostic de MSA.

 

 

Le syndrome inflammatoire (élévation de la VS, de la CRP, de la PCT…) est constant et habituellement très marqué. Il s’accompagne fréquemment d’une anémie inflammatoire, d’une thrombocytose réactionnelle et d’une hypoalbuminémie.
 

Comme évoqué précédemment, il existe fréquemment des anomalies du bilan hépatique avec le plus souvent une cytolyse hépatique (élévation des ASAT et ALAT).

 
Les examens immunologiques sont une aide au diagnostic différentiel.  Les anticorps, anti-nucléaires, les ANCA, le facteur rhumatoïde sont négatifs. L’électrophorèse des protéines plasmatiques retrouve fréquemment une hypergammaglobulinémie polyclonale.
 
Les examens d’imagerie

Aucun examen d’imagerie n’est indispensable au diagnostic. Ils serviront essentiellement à l’élimination de diagnostics différentiels. L’échographie abdominale peut mettre en évidence une hépato-splénomégalie. Les radiographies articulaires sont le plus souvent normales à la phase initiale de la pathologie.

 
Critères de classification
 

Les critères de classification de MSA les plus utilisés sont ceux de Yamagushi, publiés en 1992. Leur sensibilité et spécificité sont supérieures à 90 %.
Critères majeurs
1.    Fièvre ≥ 39°C, ≥ 1 semaine
2.    Arthralgies ≥ 2 semaines
3.    Eruption cutanée typique (maculeuse, non prurigineuse, rosée, concomitante des pics fébriles)
4.    Hyperleucocytose ≥ 10 000 /mm3 avec polynucléaires neutrophiles ≥ 80 %

Critères mineurs
1.    Maux de gorge ou pharyngite
2.    Adénopathies ou splénomégalie
3.    Perturbation du bilan hépatique (élévation des transaminases)
4.    Absence de facteur rhumatoïde ou d’anticorps antinucléaires

Critères d’exclusion
1.    Absence d’infection (notamment lié à l’EBV, sepsis)
2.    Absence de néoplasie, notamment lymphome
3.    Absence de maladie systémique inflammatoire (lupus érythémateux systémique, vascularites, polyarthrite rhumatoïde…)

Au moins 5 critères dont 2 critères majeurs et pas de critères d’exclusion

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PATHOGENIE

La maladie de Still fait partie du spectre des maladies auto-inflammatoires.

Elles représentent un groupe de pathologies caractérisées par des épisodes d’inflammation clinique et biologique secondaire à une activation excessive du système immunitaire inné, indépendamment de la réponse immunitaire adaptative.

Le système immunitaire inné peut se définir comme l’ensemble des cellules, médiateurs et mécanismes impliqués dans la première ligne de défense face à une infection (polynucléaires neutrophiles, macrophages, phagocytose, cytokines pro-inflammatoires…). Il permet une réponse rapide aux agents étrangers mais peu spécifique. A l’inverse, le système immunitaire acquis s’active de manière plus lente mais plus spécifique, notamment via la production d’anticorps par les lymphocytes.

Les causes de la maladie de Still restent inconnues à l’heure actuelle. Elle partage cependant plusieurs caractéristiques avec les maladies auto-inflammatoires qui permettent de la classer dans cette famille de pathologie, à savoir :
–    les manifestations cliniques (fièvre, éruption cutanée, inflammation des séreuses, arthrites),
–    l’absence d’auto-anticorps (qui rend l’hypothèse d’une maladie auto-immune peu probable),
–    la réponse aux stratégies de blocage de l’interleukine-1.

Actuellement, une étiologie multifactorielle est supposée, associant des prédispositions génétiques et des facteurs environnementaux (possiblement infectieux ou toxiques) : sur un terrain particulier, des signaux de danger environnementaux déclencheraient ainsi une réponse excessive et incontrôlée des acteurs du système immunitaire inné menant à l’apparition des symptômes.

D’autres maladies auto-inflammatoires comme la fièvre méditerranéenne familiale ont, par opposition, une origine génétique déterminée. On parle alors de maladie auto-inflammatoire monogénique, résultant de mutation de gènes codant pour des protéines jouant un rôle dans la régulation de l’inflammation.

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TRAITEMENTS

Traitements de fond et d’épargne cortisonique :
•    Corticothérapie : c’est le traitement utilisé en première intention dans la MSA.
En général, initialement à la dose de 1 mg/kg/j d’équivalent Prednisone avec décroissance progressive. Si l’objectif n’est pas atteint, le patient est considéré en réponse inadéquate et un traitement de fond ciblé doit être envisagé. En cas de forme viscérale grave ou associée à un SAM, des bolus de méthyl-prednisolone par voie intra-veineuse peuvent être envisagés pendant 1 à 3 jours, avant l’introduction de la corticothérapie par voie orale.

•    Inhibiteurs de l’IL-1
: deux molécules sont disponibles : l’Anakinra (Kineret), un IL-1 récepteur antagoniste et le Canakinumab (Ilaris). Ces traitements peuvent être utilisés en monothérapie ou en association, en particulier avec le Méthotrexate. Ils peuvent être introduits soit initialement, en cas de réponse insuffisante à la corticothérapie, soit en cas de rechute lors de la décroissance de la corticothérapie (corticodépendance).

•    Méthotrexate : le Méthotrexate est un traitement immunomodulateur pouvant être utilisé par voie orale ou sous-cutanée. Il peut être associé aux biothérapies ciblant l’IL-1 et l’IL-6. Son efficacité se manifeste surtout sur les atteintes articulaires.
En cas d’échec de ces traitements, d’autres stratégies thérapeutiques seront discutées au cas par cas. Une discussion fine du diagnostic et thérapeutique sera réalisée, en général au cours d’une RCP spécialisée dédiée aux maladies auto-immunes rares.

•    Inhibiteur du récepteur de l’IL-6 : le Tocilizumab (Roactemra) est un anticorps monoclonal anti-IL-6. Il peut être utilisé en monothérapie ou en association au Methotrexate. Il est le plus souvent utilisé en cas d’échec ou d’intolérance aux inhibiteurs de l’IL-1.

Traitements symptomatiques et associés
•    Antalgiques de palier 1 (Paracétamol) et 2 (Codéine, Tramadol) : ils sont utilisés dans la gestion de la douleur ou en cas de fièvre mal tolérée (pour le Paracétamol).
•    Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : Ils sont utiles dans les formes sans peu sévère, notamment  articulaires, à la phase initiale. 
•    Infiltrations articulaires locales (corticoïdes retard)
•    Traitements préventifs ou curatifs de l’ostéoporose cortico-induite (supplémentation vitamino-calcique, traitements anti-résorptifs)
•    Kinésithérapie : surtout en cas d’atteintes articulaires
•    Education thérapeutique